発生期における中枢気道と末梢肺組織の上皮前駆細胞内分子の意義を、「細胞ダイナミクスと細胞老化が統制する、幹細胞の運命決定と臓器の形態形成」という独創的な観点から解明し、普遍的な臓器形成プログラムや発生異常に関与する疾患の理解のみならず、生後におこる外界からの損傷からの組織修復・再生機構の理解を飛躍的に前進させ、特発性肺線維症や慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器リモデリング疾患やがんの病態解明と、これらの難治性疾患の治療戦略を創出することが本研究の目的である。本年度は、肺上皮細胞特異的Pten欠損マウス、肺上皮細胞特異的Ror2欠損マウス、肺上皮細胞特異的RhoA欠損マウスを作成した。肺上皮細胞特異的Pten欠損マウスは生後21日までに、肺上皮細胞特異的RhoA欠損マウスは生後14日までに全頭死亡した。肺上皮細胞特異的Ror2欠損マウスは胎生致死や生後早期の死亡はみられなかった。肺上皮細胞特異的Pten欠損マウス肺組織では肺胞上皮細胞(TTF1陽性細胞)での細胞増殖停止がみられ、肺胞壁での老化細胞(β-ガラクトシダーゼ活性染色陽性細胞)の増加が見られた。さらに、E18.5での肺上皮細胞特異的Pten欠損マウス肺は肺胞壁へのマクロファージ(F4/80陽性細胞)浸潤とlipoblast(ADRP陽性細胞)と血管内皮細胞(PECAM1陽性細胞)が増加していた。以上のことから、胎生期の肺上皮Pten欠損は、肺上皮細胞での細胞老化と老化関連分泌形質(SASP)を惹起し、間充織の細胞構成を撹乱させることで肺胞形成不全を来し、出生後の死亡を招くことが示唆された。来年度以降、単離肺上皮細胞を用いたRNAシーケンスにより上皮間葉相互作用のトランスクリプトーム解析を行うとともに、老化細胞除去薬によるレスキュー効果を解析する。