研究ブログ

研究ブログ >> Article details

2019/01/11

フコシル化

Tweet ThisSend to Facebook | by TKB

 社会的敗北ストレスマウスの小腸下部粘膜で、フコシル化糖鎖の減少を発表したが、宿主と腸内細菌の共生について、関連する情報をまとめてみた。

 

フコシル化
 フコシル化は、タンパク質、脂質、糖鎖にL-フコースが付加される反応である。フコースは、fucosyltransferaseにより糖鎖に付加される。(α1, 2), (α1, 3), (α1, 4), (α1, 6)転移酵素がある。腸管では、(α1, 2)-fucosyltransferase Fut1およびFut2)の発現が見られる。
 マウスでは、腸管粘膜における糖鎖のフコシル化において、Fut2が主要な役割をしている。小腸および大腸上皮ではLPSに応答してフコシル化が見られるが、Fut2 KOマウスでは減少することが示された[1]。ヒトでは、ゲノムワイド関連解析(GWAS)により、非分泌型FUT2遺伝子型が同定され、クローン病の関連が示されている[2]。非分泌型FUT2による腸内細菌叢の変動は[3]、マウス同様にフコシル化の変化と連動しているのではないかと考えられる。

 

 

フコシル化には、腸内細菌も必要である
 Germ free (GF)マウスの腸管粘膜ではフコシル化は見られないが、腸内細菌を移植すると、フコースが検出されることから、フコシル化に腸内細菌が必要であることが示された。GFマウスに、Conventionally Raised (CR)マウスの腸内細菌を移植した場合でも、Bacteroides thetaiotaomicronを単独で移植した場合でも、フコシル化糖鎖が検出された[4]また、Segmented filamentous bacteria (SFB)GFマウスに移植すると、糞便抽出物に含まれるfucosyl asialo GM1 glycolipidが一時的に増加する[5]

 逆に抗生物質を投与すると、小腸下部で豊富に認められるUEA1 (Ulex europaeus type I agglutinin)が消失することからも[6]、フコシル化に腸内細菌が必要であることが示されている。

 腸内細菌がどのようにフコシル化に関与しているのかについては、大腸上皮細胞においてERK, JNK経路を活性化し、Fut2発現を誘導することが報告されているが、上皮細胞表面の受容体を介しているのかどうかはっきりしていない[7]

 

 

腸内細菌によるフコースの利用
 腸内細菌は、a-fucosidaseにより、腸管粘膜の糖鎖からフコースを遊離させる。エネルギー源として使用するだけでなく、タンパク質、脂質および多糖の修飾に使用している。
 Roseburia inulinivoransは、L-fucoseの代謝に必要な酵素を有しており、L-fucosepropionateおよびpropanolに変換する[8]。その過程で、NADHを生成している。L-fucoseは、代謝経路の材料となるだけでなく、腸内細菌の転写制御においても機能している。Bacteroides thetaiotaomicronの場合、FucRfucoseの代謝に必要な酵素をコードするオペロンの発現を制御しているが、L-fucoseFucRと結合し、InducerあるいはRepressorとして機能している[9]
 Bacteroidesは、L-fucoseを利用して、莢膜多糖および糖タンパク質を修飾する。それらの欠損変異は、野生型と同時にGFマウスに移植した場合、生着が阻害される[10]Bacteroides fragilisの莢膜多糖は、細胞内でglycosyltransferaseおよびfucosyltransferaseによる修飾を受けた後、ペリプラズムにフリップされる。グリコシル化は、Bacteroidesにおいて保存されており、宿主への競合的生着に必要である[11]L-fucoseは、宿主との共生が成立するために重要な成分である。

 

 

文献

[1] Pickard JM, Maurice CF, Kinnebrew MA, Abt MC, Schenten D, Golovkina TV, Bogatyrev SR, Ismagilov RF, Pamer EG, Turnbaugh PJ, Chervonsky AV. Rapid fucosylation of intestinal epithelium sustains host-commensal symbiosis in sickness. Nature. 2014;514(7524):638-41.

 

[2] McGovern DP, Jones MR, Taylor KD, Marciante K, Yan X, Dubinsky M, Ippoliti A, Vasiliauskas E, Berel D, Derkowski C, Dutridge D, Fleshner P, Shih DQ, Melmed G, Mengesha E, King L, Pressman S, Haritunians T, Guo X, Targan SR, Rotter JI; International IBD Genetics Consortium. Fucosyltransferase 2 (FUT2) non-secretor status is associated with Crohn's disease. Hum Mol Genet. 2010;19(17):3468-76. 

 

[3] Rausch P, Rehman A, Künzel S, Häsler R, Ott SJ, Schreiber S, Rosenstiel P, Franke A, Baines JF. Colonic mucosa-associated microbiota is influenced by an interaction of Crohn disease and FUT2 (Secretor) genotype. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(47):19030-5.

 

[4] Bry L, Falk PG, Midtvedt T, Gordon JI. A model of host-microbial interactions in an open mammalian ecosystem. Science. 1996;273(5280):1380-3.

 

[5] Umesaki Y, Okada Y, Matsumoto S, Imaoka A, Setoyama H. Segmented filamentous bacteria are indigenous intestinal bacteria that activate intraepithelial lymphocytes and induce MHC class II molecules and fucosyl asialo GM1 glycolipids on the small intestinal epithelial cells in the ex-germ-free mouse. Microbiol Immunol. 1995;39(8):555-62.

 

[6] Goto Y, Obata T, Kunisawa J, Sato S, Ivanov II, Lamichhane A, Takeyama N, Kamioka M, Sakamoto M, Matsuki T, Setoyama H, Imaoka A, Uematsu S, Akira S, Domino SE, Kulig P, Becher B, Renauld JC, Sasakawa C, Umesaki Y, Benno Y, Kiyono H. Innate lymphoid cells regulate intestinal epithelial cell glycosylation. Science. 2014;345(6202):1254009

 

[7] Meng D, Newburg DS, Young C, Baker A, Tonkonogy SL, Sartor RB, Walker WA, Nanthakumar NN. Bacterial symbionts induce a FUT2-dependent fucosylated niche on colonic epithelium via ERK and JNK signaling. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;293(4):G780-7. 

 

[8] Scott KP, Martin JC, Campbell G, Mayer CD, Flint HJ. Whole-genome transcription profiling reveals genes up-regulated by growth on fucose in the human gut bacterium "Roseburia inulinivorans". J Bacteriol. 2006;188(12):4340-9.

 

[9] Hooper LV, Xu J, Falk PG, Midtvedt T, Gordon JI. A molecular sensor that allows a gut commensal to control its nutrient foundation in a competitive ecosystem. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(17):9833-8.

 

[10] Coyne MJ, Reinap B, Lee MM, Comstock LE. Human symbionts use a host-like pathway for surface fucosylation. Science. 2005;307(5716):1778-81.

 

[11] Fletcher CM, Coyne MJ, Villa OF, Chatzidaki-Livanis M, Comstock LE. A general O-glycosylation system important to the physiology of a major human intestinal symbiont. Cell. 2009;137(2):321-31


18:23 | Impressed! | Voted(0) | Comment(0)