我々は、これまで内膜症関連卵巣癌発症に関連すると考えられていたPIK3CA・KRAS などの癌関連遺伝子が子宮内膜症で高頻度に体細胞変異を起こしていること、それらの癌関連遺伝子の体細胞変異は子宮内膜症の発生起源とされる正常子宮内膜ですでに起きていること、を明らかにしている。上記結果から、子宮内膜症の発症メカニズムを明らかにするには、遺伝子変異だけでなく、転写産物・蛋白質・代謝産物も含めた網羅的かつ包括的な原因の検索が必要であり、同定された遺伝子異常について正常子宮内膜をリソースとした機能解析で検証することが重要である。
そこで、本研究では、正常子宮内膜から子宮内膜症に至るまでのゲノム・エピゲノム異常に着目する。正常子宮内膜から子宮内膜症への連続的OMICS データの統合解析と正常オルガノイドを用いた機能解析を組み合わせることで、子宮内膜症発症の原因となるゲノム・エピゲノム異常を同定し、発症メカニズムを解明することを目的とする。
初年度は、内膜症関連卵巣癌症例について、子宮内膜上皮・卵巣子宮内膜症上皮・癌近傍の異型内膜症上皮・明細胞癌上皮に対して全エクソンシークエンス解析を実施した。遺伝子変異数は子宮内膜から明細胞癌に進むにつれて減少するのに対し、変異アリル頻度は子宮内膜から明細胞癌に進展するにつれて増加していた。興味深いことに子宮内膜から明細胞癌まででNRAS変異・PIK3CA変異を、内膜症から明細胞癌まででARID1A splicingを、異型内膜症から明細胞癌でARID1Aフレームシフトを共有していた。ARID1Aの機能喪失型のフレームシフト変異は、異型内膜症上皮で初めて同定され、明細胞癌で変異アリル頻度が0.51を示した。つまり、ほぼすべての癌細胞でARID1Aの機能が喪失していることが示唆された。