金井 克光

　血糖値が膵臓によりモニターされ、インスリンやグルカゴンによって恒常性が維持されることは広く知られている。一方で、血中脂肪（中性脂肪・脂肪酸）値をモニターする臓器や、その恒常性を維持するホルモンについては長年明らかではなかった。

　私たちは、胃酸分泌を担う胃壁細胞がエストロゲン（胃エストロゲン）を分泌すること、さらに血中脂肪の増加に伴い胃エストロゲン分泌が増加し、血中エストロゲン濃度が上昇することを見いだした。エストロゲンは摂食抑制、脂肪合成抑制、脂肪蓄積抑制および脂肪消費促進など血中脂肪を低下させる作用を有することから、血中脂肪増加に応じて胃エストロゲン分泌が増加し、血中脂肪を低下させるという血中脂肪調節機構を提唱した（図１）。この機構に基づけば、胃エストロゲン分泌障害は高脂血症の発症に関与すると考えられる。

　さらに私たちは、胃エストロゲンが炭水化物摂取時には低下し、脂肪摂取時には増加することを見いだした。エストロゲンはインスリンが促進する肝臓での糖から脂肪への変換を抑制する作用を有することから、胃エストロゲンが摂取した糖と脂肪の情報を統合し、肝脂肪合成を抑制する代謝調節機構も提唱した（図２）。この機構に基づけば、胃エストロゲン分泌障害は脂肪肝の発症にも関与すると考えられる。

　加齢による胃萎縮やテストステロン低下は胃エストロゲン分泌低下をもたらすと考えられ、男性では中年以降、女性では閉経後に脂質代謝関連疾患（高脂血症、脂肪肝、動脈硬化など）が増加する現象とも整合する。このように、エストロゲンを生殖ホルモンとしてではなく、血中脂肪濃度や脂肪摂取量の情報を伝達する代謝ホルモンとして捉えることで、脂質代謝異常や加齢に伴う多様な病態を統一的に説明することが可能となる（図３）。

　インスリン分泌障害が糖代謝異常を介して全身疾患を引き起こすのと同様に、胃エストロゲン分泌障害も脂質代謝異常を介して全身性疾患の上流に位置づけることが可能であり、私たちはこの病態を胃エストロゲン分泌障害（Gastric-derived Estrogen Deficiency Syndrome: GEDS）として提唱している。この病態に基づけば、フレイルのように複数臓器における脂質の異所性蓄積とエネルギー利用障害が同時に進行する全身性病態も統一的に説明可能となる（図４）。

胃エストロゲン仮説に基づく未来の医療への提言 

　糖尿病と胃エストロゲン機能低下は、本質的に共通した病態基盤を持つ。すなわち、糖および脂肪という主要なエネルギー基質の利用不全が生じ、その結果として過剰な蓄積が全身の組織に慢性的なダメージを与えるという点である。糖尿病においては糖利用不全が前景に立ち、血糖上昇と糖毒性が臓器障害を引き起こす。一方、胃エストロゲン機能低下では脂肪利用不全が中心となり、異所性脂肪蓄積、慢性炎症、ミトコンドリア機能障害を介して、神経系・代謝系・運動器系を含む全身の機能低下が進行する。

　両者の決定的な違いは、医学的介入の有無であった。糖尿病はインスリン補充という生理的代償手段を獲得したことで、「完治は困難であっても管理可能な慢性疾患」となった。一方で、加齢に伴う胃エストロゲン機能低下は、長らく生理現象として見過ごされ、測定も補完も行われないまま放置されてきた。その結果、脂質利用不全に起因する多彩な老化関連疾患は、個別の疾患として断片的に扱われてきた。

　胃エストロゲン仮説の登場は、この状況を根本から再定義するものである。本仮説は、老化を単なる時間経過や疾患の集合体として捉えるのではなく、消化管内分泌を基軸としたエネルギー恒常性システムの機能低下として統合的に理解する枠組みを提供する。これにより、「健康であること」の定義は、単に検査値が正常で病名が付かない状態から、糖と脂肪を適切に利用し、組織に蓄積させない生理機能が維持されている状態へと改定される。

　この視点に立てば、高齢者医療の目標は、疾患発症後の対症療法ではなく、生理機能を支える環境を社会全体で整えることにある。胃エストロゲン機能を補完・維持する介入は、強力な治療や個人の過度な努力を必要とせず、老化の進行を緩やかにし、高齢者が健康でいられる期間を延ばす現実的かつ倫理的な戦略となり得る。胃エストロゲン仮説は、高齢者が健康でいられる環境づくりを、より完全なものへと近づける概念的基盤を提供するものである。

　本仮説は、特別な新規測定系を必要とせず、既存の臨床検査や胃の状態（例：ピロリ菌感染の有無や胃粘膜の状態）を層別化することにより、小規模観察研究や既存データーの再解析からも検証可能である。また、更年期女性を対象に行われているエストロゲン／エクオール関連研究の枠組みは、中年以降男性への応用可能性も有している。

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