糖尿病に伴う腎不全患者において広く見られる脳機能障害は、患者の治療管理上で重大な問題となるが、その治療は十分でない。糖尿病の患者では、トリプトファンの代謝が変化し、代謝物の一つであるキヌレニンが増加する。キヌレニンの代謝物は脳内で炎症に伴い増加し、統合失調症や認知症などに関与する。本研究は、糖尿病性腎症における認知機能障害の原因がキヌレニン代謝異常であることを検討するため、病態における腎機能、認知機能、トリプトファン代謝を経時的に測定し、これらの因果関係を明らかにする。
本年度は糖尿病性腎症（DN）モデル動物として8週齢の糖尿病モデルラット（SDTFattyラット）に片腎摘出を行い、正常SDラットの片腎摘出あり・なし、糖尿病ラットの片腎摘出あり・なしの計4群において実験を行った。血液、尿、および側脳室内の脳脊髄液の透析液を経時的に回収しながら26週まで飼育し、行動実験を行った。新奇物体認知試験による認知機能の検討では、正常ラットの片腎摘出個体ではやや認知機能の低下傾向が見られた。一方、糖尿病動物では動きがほとんど見られず認知機能の評価ができなかった。また、DN動物では正常個体と差が見られなかった。この動物においてマンガン増強化核磁気共鳴（MEMRI）法による脳の神経活動を測定した結果、正常および糖尿病ラットにおける片腎摘出の影響は見えず、一方で糖尿病ラットの無処置群においてのみ広範な脳部位における活動低下が見られた。このことから、糖尿病動物とDN動物で脳機能の差が示され、糖尿病動物における行動量低下は脳活動の低下によると示唆された。また、血清、尿、脳脊髄液、海馬組織における一次代謝産物の量を質量分析により網羅的に測定した結果、脳脊髄液において片腎摘出群と対照群との間に一次代謝産物の群的な変動が顕著に見られた。この背景にある代謝系の変動と病態との関連を現在解析中である。