8-oxo-dGTPや2-OH-dATP)などの酸化プリンヌクレオシド三リン酸分解活性を有するMTH1の細胞保護効果について解析した.MTH1欠損マウス由来胎児線維芽細胞(MEF)株を樹立し,H_2O_2負荷後の変化を解析したところ,MTH1欠損MEFは,核の強い凝集(ピクノーシス)とミトコンドリア内への電子密度の高い異常な構造体の蓄積を特徴とする形態変化を伴って,H_2O_2に対して高い感受性で細胞機能障害および細胞死に陥った.この細胞死はポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼおよびカスパーゼに非依存性であった.HPLC-MS/MSおよび蛍光免疫染色による解析から,MTH1欠損MEFではH_2O_2負荷により核およびミトコンドリアDNAへ8-oxoGが継続的に蓄積することが明らかになった.H_2O_2によりMTH1欠損MEFに観察されたこれら総ての変化は,ヒトMTH1(hMTH1)を発現させることにより効率よく抑制された.一方,8-oxo-dGTP分解活性あるいは2-OH-dATP分解活性を選択的に喪失したhMTH1(W117Y, D119A)変異体蛋白質の発現では,いずれも野生型hMTH1に比較して低いレベルではあるが,これらH_2O_2による変化が抑制された.以上の結果より,hMTH1は8-oxo-dGTPや2-OH-dATPを含む酸化プリンヌクレオチドを分解することで,...