大井 康浩

1978年　防衛大学理工学部・機械工学・アナログコンピュータ専攻　中途退学

1983年、大阪府立大学工学部・応用化学・ 統計力学専攻(論文:Thermal Decompositions of CH3I and CD3I. Experimental and Theoretical Approaches to the Specific Rates at the High Pressure Limit　著者：児玉典彌 大井康浩)
1989年3月大阪大学歯学部卒業

1989年4月大阪大学歯学部歯科薬物学講座

2021年３月退職後、専門学校、私立大学にて非常勤講師

教育：解剖学、生理学、薬理学、歯科薬理学、神経解剖学、免疫学、MRI

【歯学部において薬理学を学んでいる学生へ】

　「ニトロ化蛋白を想定したニトロ芳香環からの脱ニトロ化」「カチオン-π相互作用」および下記（＃＃＃＃＃で挟まれた部分）に述べる「分子ドローン」（2010年頃から使用している造語。）に関して、大阪大学歯学部薬理学（歯科薬物学）講座のアドバンスセミナー（2015年7月17日15時30分D棟４階第一講義室）において、数名の教員を含め、学生に対して実験結果を交え講義を行っています。当日に依頼され準備をしましたが、講義中に予期せぬことが起き、説明を一部省かざる得ないことになりました。その省いた内容も含め、今後適時説明していきます。セミナーでは、教員から「薬理学？」、学生から「こんな研究もあるんだ」という評価、医療系には聞きなれない数学、物理学、化学用語が現れますが、薬理学研究に分類されています。薬理学は薬力学〔薬物が生体に与える影響、主に生理学的、生化学的影響を扱う〕と薬物動態学〔薬物投与から作用部位に到達および排泄されるまでの過程を扱う〕の２つに区分されます。「分子ドローン」は生体内環境で、薬物がどのような挙動を引き起こすかを扱います。ですから創薬とも関係し、薬力学、薬物動態学の両方に属します。得手不得手、異なるバックグラウンド（学んできた領域）があり、研究内容をだれもが理解できるということはありません。また薬理学は薬（分子）を扱う学問であり、時には数学的処理、化学、物理学の知識が必要なこともあります。アゴニスト、アンタゴニスト、受容体（蛋白質）の関係は化学平衡状態で考えます。

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　歯科薬物学講座は薬理学講座の古称です。また薬物学は薬理学の旧称で、薬理学（薬力学、薬物動態学）の１分野でもあり、薬物そのものの化学的、物理学的性状を研究する学問です。歯科臨床で取り扱う薬物は限られていますが、歯科における薬物学としての研究は、医科、薬科と同様多岐（化学・物理学・細胞学的知識、および数学的処理が必須）にわたります。そこで歯科で頻用される薬物（鎮痛薬・抗生物質）の分子内芳香環に着目して、薬物学の研究（カチオン-π相互作用、分子ドローン）も実施しています。（令和６年５月９日15時45分）

下記の説明には薬物学（物理学・化学・細胞学的知識、数学的処理）に相当する事項が含まれています。

　「分子ドローン」は、その名から推察されるとおり「生体内で標的に、正確にたどり着く分子」という意味ですが、私の知る限りにおいて、そのような分子は存在しません。分子は体液中でランダムウォークをし、何億個もの分子のうちの１個が偶然標的にあたり、受容体により捕獲されますので、「分子ドローン」はあり得ません。ですが生体内の特殊な環境下では、体液内の分子を制御できうることが、物理学的、化学的に考えられます。例えば血小板は血管壁近辺、赤血球は血流中央、白血球は血小板とは異なる素因により、血管壁近辺に分布します。それは流体力学的（物理学、薬物学）に説明されています。このことから、血小板に対して親和性（化学、薬物学）の高い分子が、組織内へ移行する確率が高くなることが、容易に推測できます。さらに血管壁近辺の水層（幅1nm程度)はバルク水とは異なる物理的性状（電場<誘電率>、光速<屈折率>、分子運動<熱>、流動性、対称性など）を有していることが、物理化学的に推測されます。以上の事項を考慮して薬物の動態を制御できると考えています。ただし血管壁近辺（細胞学、薬物学）の水層内の分子動態を計測することは困難で、コンピュータシミュレーション（数学的処理、物理・化学的現象の数学モデル、薬物学）でしか行えません。

対称性：バルク水は、ランダムウォークにより、あらゆる方向を向いています。これを「対称性の保存」〔どの方向から見ても同じ（この例では無秩序）に見える〕とよび、多くの水分子がそろって特定の方向を向いている場合を「対称性の破れ」〔見る方向によって構造の見え方が異なる〕と言います。血管壁近辺の液体のように、固体と液体の境界面を固液界面と呼び、固液界面では対称性が破れ、物理的性状がバルク水と異なります。また一般に極小の世界をナノスケール（通常は1-100nm）（1nmは原子10個に相当）と呼び、固液界面は1nm（10³pm、10Å）程度の世界に限られます。さらに10nmまでは見えなかった現象が、数nmでは現れてきます（これを（量子）サイズ効果と呼びます）。ナノスケール（1-100nm）とは異なる世界であることを示すために、ここでは原子スケール（0.1-1nm）（1-10Å）と呼ぶことにします。（nm：ナノメートル10⁻⁹m、pm：ピコメートル10⁻¹²m、Å：オングストローム10⁻¹⁰m）。一般に1nm以下はサブナノスケールと言われています。（注意：水分子は双極子モーメントを有していますので、液体では離合集散の下、常に数個程度の小さな集団で運動（並進、回転、振動）しています。ですから厳密には、ランダムウォークではありません。気体（水蒸気）では分子間の相互作用がありませんので、ランダムウォークです）

　下記の文章に記載されている精神免疫疾患という語彙は、2000年頃に創作した造語です。神経免疫疾患（実際にある医学用語）では、頭の中で精神疾患が免疫系とはつながりにくいため、精神疾患と免疫系の関係を考えるために利用しました。さらに歯周病との関係に関する論文が採択されています。また一般に歯周病菌は血流を介して脳へ侵入すると言われていますが、三叉神経を介して脳へ侵入すると推測しています。示唆する論文を現在投稿中です。その侵入機構を説明するために、分子ドローンを研究テーマとしました。

　研究【精神免疫疾患、分子ドローン、カチオン-π相互作用など】に関しての簡単な説明はこれで終わります。詳細は研究ブログに適時、記載していきます。（令和６年５月16日21時30分）

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------------------《論文の説明》------------------
＊＊＊＊≪歯周病≫母体感染の統合失調症発症への関与に関する論文＊＊＊＊
【11.7 T MR Imaging Revealed Dilatation of Virchow-Robin Spaces within Hippocampus in Maternally Lipopolysaccharide-exposed Rats.
①統合失調症(歯周病菌内毒素母体投与)モデルラットを用いて、仔ラット海馬歯状回において、炎症のMRI指標と注目されているVirchow Robin spaces (VRS)拡大が幼若期まで認められた。
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【In vivo magnetic resonance imaging at 11.7 Tesla visualized the effects of neonatal transection of infraorbital nerve upon primary and secondary trigeminal pathways in rats.
①臨界期における末梢神経(三叉神経)の損傷が、延髄～視床レベルでの三叉神経関連の神経に及ぼす影響をMRIにより可視化しています。
②末梢神経損傷が中枢神経系に及ぼす影響を、MRIを用いて、非侵襲的に可視化する方法を示唆しています。

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【Optical Coherence Tomography Reveals in vivo Cortical Plasticity of Adult Mice in Response to Peripheral Neuropathic Pain.
Optical Coherence Tomography (OCT, 光干渉断層画像診断法)は齲蝕の非侵襲画像診断機器としても用いられています
①三叉神経痛は神経因性疼痛の一つとされ、その神経因性疼痛モデルラットの大脳皮質における可塑的変化をOCTにより可視化しています。
②OCTを用いて、現在、脳の血流測定、血管の形態の抽出を試みています。

------------------《試みた実験系》------------------
【CREST(次世代無侵襲・定量的脳機能イメージング法の開発；平成19年～平成23年)参加中に私自身が発案計画(詳細な記述準備中)し、試みた実験】

①スピンクロスオーバー現象を利用したMRI温度プローブの開発
生理的温度範囲内において、遷移金属の磁気的性質が急激に変化する物質（例：ヘモグロビン）を選択して、スペクトル温度依存性を測定した。この実験は、NMR(MRI)の化学シフト温度依存性は小さく、神経活動に伴う微小な温度変化を検出することは困難であるので、スピンクロスオーバー現象を生じる分子による測定の可能性を検討する為に行った。また一般に生理的温度範囲内で酵素活性の温度感受性が高く、スペクトルの温度依存性が高い酵素が報告されている。

②磁化移動を利用した、新規神経機能測定の開発
水分子は並進、回転、振動など運動が激しく、磁化移動は少ないと考えられ、細胞膜の脂質の、磁化移動が生じやすい環境を利用した神経機能測定技術の開発

③モデルラットを用いて、精神疾患を中心に神経疾患における免疫系の関与を可視化、解明を目的とした研究
免疫細胞のローリング現象の可視化(平成20年)、血液脳関門透過性と神経疾患、その他

④歯周病と神経変性疾患(青斑核（初発部位）)
神経変性疾患：認知症、アルツハイマー病、パーキンソン氏病、多発性硬化症など指し、神経炎症により細胞が変性/脱落し、高次脳機能障害を伴う疾患の総称。
現在、投稿中の論文は神経変性疾患が歯周病により発症している可能性を追求した論文です。

動物用11.7T MRI(ラット)を用いて下記の研究を実施しています。
①三叉神経、味覚、嗅覚の経路を全て可視化する。
現在はバレル、バレロイド、バレレッタのMRIによる可視化を試みています。
②MRIによる精神疾患診断法の開発
MRIによる解剖組織学的、脳機能的な診断法の開発を行っています。
③免疫系と中枢神経系の相互作用という観点から、精神免疫疾患発症機構の解明を試みています。
(注:精神免疫疾患という疾患名は存在しません)

〇カチオン-π相互作用：カチオンと芳香環の相互作用。

〇分子ドローン

微生物、ウイルス、蛋白質、分子、薬物の標的器官到達の制御

液と接触している細胞（および蛋白、ウィルス、細菌、組織など）の表層は硬い水の層（2～５層）で覆われ、その水層は比誘電率εr（バルク水のε_r＝80）が３～５程度だと考えられる（比誘電率が異なるというのは自明ではありません）。それを利用して、上記の物質の動態を制御できる。（令和６年５月７日23時33分）