大橋 一正

私たちの体を構成する細胞は、様々な外環境の状況に合わせてその形や性質を変化させています。細胞に機械的な力が加わったときにも細胞が適切に応答しないと私たちの体は維持できませんが、細胞は細胞骨格と呼ばれる細胞内の構造をその状況に合った細胞の中の場所とタイミングで作り変えることで対応しています。例えば、骨や筋肉は負荷をかけた運動で強くなりますが、使わないと衰えていきます。血管内では血流の流れの力によって血圧調節などが行われます。より基本的なところでは、組織や器官、体の複雑な形ができていくためには構成する細胞集団の中で力のバランスの変化が必ず必要です。これらの応答は細胞が力を感じて応答することが重要であることは明らかですが、それを司る分子機構は未だ不明な部分が多く残されています。私たちは、このような細胞に作用する力を細胞がどのように感知して、どのように応答しているか、その仕組みを細胞骨格の作りかえを指標に分子のレベルで解明することを目指しています。

細胞内アクチン骨格は、あらゆる細胞応答において再構築され、その制御は様々な細胞内情報伝達経路に連動して時間的・空間的に厳密に制御されている。アクチン線維の切断・脱重合因子であるコフィリンは、アクチン骨格の再構築を司る最も重要な制御因子の一つである。コフィリンは 3番目のセリンのリン酸化によって活性が制御され、様々な刺激によってリン酸化型（不活性型）と脱リン酸化型（活性型）の比率を速く大きく変動させている。このようなコフィリンの活性変化がアクチン構造の流動的な変化を可能にしていると考えられる。私たちは、コフィリンのリン酸化酵素LIM motif-containing protein kinase (LIMK)と脱リン酸化酵素Slingshotを発見しその機能解析を行ってきた。細胞の運動性亢進の刺激において、LIMKとSlingshotが同時に活性化されることが観察され、コフィリンのリン酸化・脱リン酸化サイクルの速度がアクチン骨格の再構築に重要であることが示唆された。しかし、Slingshotの活性化機構は不明であり、また、LIMK、Slingshotによるコフィリンの活性変化が引き起こすアクチン骨格の再構築の役割も不明な点が多い。本研究は、Slingshotの活性制御を行う情報伝達経路を解析し、コフィリン活性制御のアクチン骨格に対する作用と役割を明らかにすることを目的とする。