齋木 佳克

植込型左室補助人工心臓(Implantable left ventricular assist device; iLVAD)は重症心不全治療において最も重要な役割を果たしている。症例数は激増しているが、装着後発症する出血、ポンプ内血栓、感染の主要合併症は未だ解決されていない。特に出血性合併症は装着後の約3割の患者に発症し、その原因として後天性フォンウィルブランド症候群(Acquired von Willebrand syndrome; AVWS)との関連が認知されている。これは止血必須因子であるフォンウィルブランド因子(von Willebrand Factor; VWF)高分子多量体がiLVADのポンプ内で生じる過剰なせん断応力によって分解が亢進されることで引き起こされる止血異常症である。VWF高分子多量体の解析・評価方法は、我々研究班で既に標準・統一化されており、AVWSの重症度と経時的変化、出血性合併症との関連性解明に向け、難治性疾患実用化研究事業の「植込型補助人工心臓装着後の出血性合併症予知法および予防法の確立に関する研究」を多施設共同前向き研究として進めてきた。その過程で、同一iLVAD機種であっても、症例毎にAVWSの重症度が異なるという新知見を得た。また当施設で行なったpreliminaryな研究結果から、せん断応力に応じたVWF高分子多量体の脆弱性に個体差があることが健常人で見出されており、この個体差が症例毎にAVWSの重症度が異なるという事象に関与している可能性がある。本研究では、これまでの研究を発展させiLVAD装着予定症例におけるVWF高分子多量体の脆弱性を事前評価する体制を新たに構築し、iLVAD装着後の出血性合併症リスクを予知することを目的とする。将来的に症例毎のVWF高分子多量体脆弱性を考慮した機器選択、個別化精密医療につなげ、出血性合併症リスクを低減することによりQOLを維持した補助人工心臓治療の最適化の実現を目指す。多施設共同前向き研究を継続し、2020年度から2年間で100症例の登録を行い、2022年度9月まで追跡する。VWF高分子多量体脆弱性の個体差はiLVAD装着前の採血検体を用い、産業技術総合研究所および東京工業大学と共同開発した可変的せん断負荷装置にて評価できる。今後、高齢者などの心移植適応外症例におけるiLVAD装着治療Destination therapyも導入され、装着期間のさらなる長期化が見込まれることから、致命的にもなり得る出血性合併症リスクをiLVAD装着に至る前に検証し、有効な対策を講じる指標となり得る。昨今iLVADの新規デバイス開発の進歩は著しいが、各iLVAD機器のAVWS重症度との関連性の知見を積み上げることで、今後出血合併症リスクの低減された新規iLVAD開発指針形成にも大いに役立つと考えられる。

植込型補助人工心臓装着後の後天性フォンビルブランド症候群と苑出血性合併症発症への影響の解明

循環器疾患に随伴する後天性フォンビルブランドの診断基準及び重症度分類を確立する。

【目的】重症心不全患者の左室機能を最適化し、左心室心臓リモデリングを防止するテイラーメイド方式右室拘束軽減型心臓サポートネット医師主導治験の分担実施 【試験概要】NYHA-IIIの特発性拡張型心筋症患者を対象に、患者の心臓画像を基にコンピュータ編み機を用いてテイラーメイド方式で右室拘束軽減型心臓サポートネット作成し、手術にて植え込み、安全性・有効性を評価する。主要評価項目は、心機能の変化（LVEDV,ESV,EF）、運動能の変化、QOL変化(NYHA,SF-36, MSLHR)、心事故発生率（死亡、移植、補助心臓装置装着、心不全による再入院）。 被験者数は２名（多施設共同治験全体20名）、観察期間は２年を予定する。

人工弁置換(MVR)よりリスクが少ない僧帽弁形成術(MVP)は急速に普及しているが、難易度が高く、高度変性例では逆流の再発が少ない、またMVPが困難なためワーファリン治療を避けたいと希望しながら、機会弁によるMVRを余儀なくされる患者が少なくない。このような問題を解説するために研究代表者が考案したステントレス僧帽弁(Normo弁）はその構造および弁の挙動が正常僧帽弁に似ており、循環シュミレータを用いた実験で良好な弁機能を発揮することが確認されている。

改正法施行後脳死臓器提供は増加したが、2014年末現在302例に過ぎず、ドナー一人あたりの提供臓器数（OTPD）を増加させ、しかも移植後の成績を向上させることは非常に有意義である。我が国では、メディカルコンサルタント制度など、移植可能な臓器を増加させるために、他の国に類を見ないシステムを導入し、OTPDは6臓器と、欧米各国の平均3～4臓器を遥かに上回り、かつ移植成績は欧米と遜色はない。しかし、改正臓器移植法施行後、ドナーが高齢化し、合併症も増加するため、さらにマージナルドナーからの臓器提供を行う機会が多くなっており、ドナー評価・管理法をさらに改善する必要が出てきている、 一方、臓器提供数が増加した場合には、現在の体制では人員的に限界があり、国レベルの臓器提供体制を構築する必要があり、移植サイドと臓器提供施設と協同で調査・臨床研究を行う必要がある。 従って、本研究の目標は、国レベルのドナー評価・管理並びに摘出手術時の呼吸循環管理のガイドラインを作成し、研修制度を構築することである 具体的には、1）我が国の脳死臓器移植におけるドナー評価・管理並びに摘出時の呼吸循環管理から見た臓器移植成績を調査・解析し、その結果、脳死臓器移植におけるドナー評価・管理並びに摘出時の呼吸循環管理に関するガイドラインを作成し、2）ガイドラインに沿ったマニュアル・教育ツールで脳死臓器提供に関わる医療者を対象に研修を行って、管理できる医療者を増加させ、3）脳死判定などの提供施設における支援体制を構築し、4）最終的に、臓器提供が飛躍的に増加しても対応可能な国レベルの臓器提供システムを関係学会と連携して構築する。同時に、十分なドナーデータ（特に画像データ）を移植施設が閲覧できる情報伝達システムを構築する。

本研究の目的は、非侵襲的、かつ、簡便迅速に大動脈瘤の存在予測診断を可能とする診断装置の開発である。わが国の疾病構造の変化に伴い、致死率の高い大動脈瘤は増加の一途をたどっている。従来の検査方法では早期かつ簡易に予測することは困難である。非侵襲的にスクリーニングできる診断装置の開発の必要度は高い。本学では、末梢血管に対して超音波ドップラー法の応用による血管壁の粘弾性変化から動脈硬化度、および、その進行度を評価できる技術を開発し、さらに、血管壁のひずみ速度解析にカオス理論を応用することで血管振動波形の乱れを検出し、大動脈瘤特有の波形解析を可能とし得る基礎技術が開発されている。類似の技術開発は国内でも国外でも例がなく、そのため国際特許も出願済みである。 当年度実施内容としては、当該開発機器を生体に応用することにより、実際の臨床に即した胸部大動脈瘤の予測診断が可能かどうかを検討する。 ○具体的実施計画 血管壁のひずみ速度を超音波ドプラ法を用いて解析し、粘弾性評価と血管壁不規則振動解析の融合により、胸部大動脈瘤の予測診断が可能かどうかを検討することを目的として、 まず、大動物を用いた胸部大動脈瘤モデルを作製し（齋木、川本）、複数の末梢血管部位において開発機器を用いた血管壁のひずみ速度を測定し、カオス理論を応用したアトラクタ解析を行う

高度心筋障害を伴い従来の薬物治療や外科的治療が無効な末期心不全患者において、現状では心臓移植が唯一確立された治療法である。わが国における施行数は、改正臓器移植法施行により施行数が増加したが、未だ175例に留まっている。しかし、その成績は10年生存率が90％を越え、国際レジストリーより良好である。このため、心臓移植希望者数も増加し、深刻なドナー不足の状態が改正臓器移植法施行後も続いている。提供者があって成り立つ移植医療においては施行時期の予測はできない。このため、心臓移植待機中に心不全が増悪する場合には補助人工心臓装着を必要とすることが多い。わが国での心臓移植例では9割が補助人工心臓装着例であり、平均待機期間は2年以上となっている。わが国において従来主に用いられてきた補助人工心臓は体外設置型で、長期補助は可能であるが入院管理を要し、その日常生活は非常に制限され生活の質（QOL）は低かった。平成23年4月以降3種の植込型左心補助人工心臓（LVAS）が心臓移植へのブリッジとして保険償還され、植込型LVASが本格的に臨床導入され、その施行数は200例を超えるようになった。しかし、今後も体格や病態により体外設置型を装着せざるを得ない患者も想定される。さらに、一部のLVAS装着患者では、自己心機能の回復によりLVASからの離脱が期待される。体外設置型LVASの管理は、病院内で行われてきたが、4年以上の補助後に心臓移植がなされ、退院した症例もある。また、植込型LVASの導入により、在宅での管理数も増加し、在宅管理中に心臓移植された症例も増加傾向にある。また、在宅における生活において社会復帰を希望する患者も多くなり、復職する患者もみるようになっている。 本研究においては、これまで行われてきたLVAS装着による心臓移植へのブリッジ治療を、長期在宅にて安全に行なえる体制整備を目指す。さらにLVAS装着による心臓移植待機患者の在宅療法が長期安定して行えるようになれば、今後LVASが心臓移植の代替手段として、広く用いられるようになり、末期心不全治療において、心臓移植とLVASを病態に応じて選択できるようになり、末期心不全療法の充実が図られる。

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