Takayuki Doi

スクリーニングで得られたヒット化合物の構造最適化を行う。

生体内のシグナル伝達を担うタンパク質間相互作用は，創薬ターゲットとして重要であるが，その相互作用を制御する分子の創製は難しく，創薬研究の壁となっている。なぜなら相互作用界面には酵素のように大きな活性中心周りのポケット構造はなく，タンパク質表面のでこぼこや溝による相互作用が用いられているためである。本研究では，タンパク質間相互作用部位にフィットする小分子を設計・合成し，タンパク質との結合部位を明らかにし，その三次元相互作用様式を解析することで，困難とされているタンパク質間相互作用の阻害剤開発の実例を示し，未開拓である本領域で必要とされる研究開発指針を明らかにすることを目的とする。

抗体と生物活性化合物の連結を行う技術を開発する。

ES細胞またはiPS細胞から心筋細胞への分化を促進する化合物を見出すため、既存のシクロスポリンAをベースに種々の環状ペプチド化合物を合成し、５０倍以上の活性をもつ化合物を得る。

生合成遺伝子クラスター取得技術、および異種発現ホストによる生合成遺伝子を応用した化合物生産技術の、より高度化・高品質化、および多様化の展開を行うことによって、微生物の持つ莫大な潜在能力を引き出し、これまで人類が手にすることが困難あるいは不可能であった化合物を生産する技術、および化学修飾が困難な微生物二次代謝産物の微生物修飾酵素等を応用した微生物内誘導体展開を可能にする技術の開発を行う。

「骨粗鬆症を完治できる薬」を開発するために、メタリジウム菌が生産するアミノ酸含有化合物「デストラキシンE」を量産する基盤技術の確立を目指す。申請者は、破骨細胞が備える骨溶解機能の発動がデストラキシンEによって妨げられることを見出した。デストラキシンEは、破骨細胞の発生や生存を妨げないため、骨溶解機能をピンポイントで妨げる理想的な薬になる。低分子という特徴は、経口剤として開発できるため、患者にとって朗報である。ただし、デストラキシンEの調達に要する時間とコストの面に問題がある。本申請課題では、有機合成と生合成の手法を切り口にして、デストラキシンEを量産する方法を検討する。

タンパク質間相互作用を阻害する小分子化合物について、本研究ではこの化合物をもとに多置換型芳香族化合物ライブラリー構築法を開発し、コンビナトリアル合成による類縁体化合物ライブラリーを合成し、有用なシード化合物を見出す。

生合成中間体の化学合成による供給、および新奇構造を有する化合物の化学合成による構造同定を行う。

蛍光プローブを用いて個体での分子の作用を視ることにより、生きたまま作用を視ることができることから、個体をむだなく用い、様々な分子プローブを用いたイメージングが可能となる。インビボ分子生物学の発展に重要となる機能性低分子近赤外蛍光色素およびそれらを様々な分子に導入する手法の開発を目的として、新規分子プローブを設計し、コンビナトリアル合成により最適化を行うこととし次の２点について研究を進める。（１）近赤外蛍光分子のコンビナトリアル合成（２）生体制御化合物、スペーサー、および近赤外蛍光分子とのハイブリッド化技術の開発とコンビナトルアル合成

タキソール類似の骨格を有する化合物を合成し多剤体制抑制活性との構造活性相関をあきらかにするとともに高活性化合物を探索する。

生理活性天然環状デプシペプチド化合物のコンビナトリアル合成による構造活性相関の研究と分子プローブ合成

計算化学に基づく分子設計とコンビナトリアル合成による化合物ライブラリーの構築を基盤としてボーベリオライドIIIの活性三次元構造を明らかにし，その構造情報をもとにペプチドミメティックスを設計・合成する。

「スクリーニング技術開発（天然化合物）」にて得られた化合物情報とテーマ③「タンパク質相互作用予測」で得られたin silico情報を活用して、高活性が見込まれている天然物を母骨格として、コンビナトリアル合成を行うため活性部分構造ユニットに分割し，それらの合成法を確立する。単純作業となるユニットの合成についての数工程を自動化し、人の作業の軽減と大規模合成の実現を図る。