食生活の欧米化に伴い脂肪肝の罹患者数が年々増加しており，過剰な脂肪蓄積と炎症反応を伴う非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis：NASH）が注目されている．NASH 発症機序には不明な点が多く残されているが，現段階ではTwo-hit theoryが強く支持されている．First hitは高脂肪食摂取などに起因した肝臓への脂肪蓄積である．ここにsecond hitとして生体内ストレス（脂質過酸化や炎症性サイトカインなど）が加わり，NASHになると考えられている．これらsecond hitは，それ自身がDNA傷害作用を有し，肝細胞がん（hepatocellular carcinoma：HCC）発症のリスクファクターとなる．また，多くのNASH患者はインスリン抵抗性を合併しており，インスリン抵抗性の発現はNASH発症の重要な経路と考えられる．しかし，全てのNASH患者がインスリン抵抗性を示すわけではなく，インスリン抵抗性非依存的なNASH発症機構の存在が指摘されている．本稿では，小胞体（endoplasmic reticulum：ER）ストレスがインスリン抵抗性非依存的にNASHやそれに続くHCCの発症リスクを増大させる可能性について，Nakagawaらの報告を中心に概説する．<br>なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.<br>1) Mehta K. <i>et al</i>., <i>Nature Rev</i>., 60, 289-293 (2002).<br>2) Nakagawa H. <i>et al</i>., <i>Cancer Cell</i>, 26, 1-13 (2014).<br>3) Rutkowski D. T. <i>et al</i>., <i>Dev. Cell</i>, 15, 829-840 (2008).<br>4) Hotamisligil G. S., <i>Cell</i>, 140, 900-917 (2010).